Rabu, 16 Mei 2012
STIMULAN SSP
Pada bab ini akan dibahas berbagai obat
yang menstimulasi sistem saraf pusat (SSP). Analeptik adalah obat-obat yang
terbatas dalam penggunaannya karena efeknya yang general. Golongan metilxantin
berpotensi memiliki sifat stimulator, umumnya kortikal pada dosis rendah,
tetapi menjadi general efeknya seiring dengan dinaikkannya dosis penggunaan.
Obat-obat simpatomimetik pusat seperti amfetamin dan derivatnya mempunyai sifat
antidepresan dan meningkatkan kewaspadaan, tetapi secara medis lebih sering
digunakan sebagai anoreksian. Obat-obat antidepresan lebih sering digunakan
untuk mengatasi kelainan depresif dan secara umum dapat dikelompokkan menjadi
kelompok inhibitor monoamin oksidase (MAOIs), kelompok inhibitor pengambilan
kembali (reuptake) monoamin, dan obat-obat yang bekerja pada autoreseptor.
Sebuah kelompok kecil untuk obat lain-lain, termasuk di dalamnya halusinogen,
kokain, dan kanabinoid, juga akan dibahas di bab ini.
Analeptik
Obat-obat
analeptik adalah kelompok stimulan SSP yang relatif nonselektif. Dosis
konvulsifnya berada dekat dengan dosis analeptik dari obat-obat ini. Contoh
dari kelompok ini adalah pikrotoksinin dan pentilenetetrazol. Sebagai obat,
keduanya sudah ditinggalkan pemakaiannya, tetapi masih digunakan dalam
penelitian-penelitian yang memrediksi bagaimana suatu obat bekerja. Obat-obat
yang lebih baru, modafinil dan doksapram, bekerja lebih selektif dan digunakan
untuk kasus narkolepsi serta sebagai stimulan pernafasan.
Pikrotoksin
Pikrotoksinin,
zat aktif dari pikrotoksin, memiliki strukut sebagai berikut:
Menurut Jarboe et.al., cincin
hidoksilaktonil bertanggungjawab untuk aktivitas dari obat, didukung oleh gugus
2-propenil. Pikrotoksinin bekerja denga cara mengganggu efek inhibisi dari asam
γ-aminobutirat (GABA) pada tingkat kanal Cl reseptor GABAA. Obat ini
sudah ditinggalkan pemakaiannya secara medis. Namun, secara farmakologis, obat
ini sangat berguna dalam mendeterminasi mekanisme kerja obat-obat sedatif-hipnotik
dan antikonvulsan. Butirolakton terikat pada sisi/bagian pikrotoksinin
Pentilenetetrazol
Pentilenetetrazol,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin, 1,5 pentametilenetetrazol
(Metrazol), telah digunakan bersama dengan elektroensefalograf untuk membantu
melokalisasi foki epileptik. Obat ini digunakan sebagai bahan laboratorium
untuk mendeterminasi potensi obat-obat antikonvulsan yang diuji pada hewan
percobaan. Pentilenetetrazol bekerja sebagai konvulsan dengan cara mengganggu
konduktansi klorida. Obat ini berikatan dengan bagian alosterik dari reseptor
GABAA dan bekerja sebagai modulator negatif. Secara
keseluruhan, tampaknya obat ini memberi efek yang serupa dengan beberapa obat
konvulsan lainnya pada konduktansi klorida, termasuk pikrotoksinin.
Modafinil
Modafinil
(Provigil) mempunyai sifat aktivator SSP serupa dengan obat-obat simpatomimetik
pusat. Obat ini diperkirakan sebagai stimulan resetor α1-norepinefrin
atipikal dan digunakan untuk mengatasi kantuk harian (daytime sleepiness)
pada pasien narkolepsi. Efek samping pada dosis terapeutik dilaporkan tidak
berbahaya dan mungkin mencakup rasa takut, khawatir, dan insomnia.
Doksapram
Hidroklorida
Doksaparam,
1-etil-4-(2-morfolinoetil)-3,3-difenil-2-pirolidinon hidroklorida hidrat
(Dopram), mempunyai mekanisme kerja molekuler yang masih belum diketahui.
Secara keseluruhan, obat ini menstimulasi respirasi/pernafasan dengan cara
bekerja pada kemoreseptor karotid perifer. Obat ini berguna sebagai stimulan
pernafasan postanestesi serta pada kondisi setelah overdosis obat depresan SSP,
PPOM, dan apnea.
Metilxantin
Metilxantin
yang terbentuk secara alami adalah kafein,teofilin, dan teobromin. Lihat Tabel
15-1 untuk struktur dan proses terbnetuknya serta Tabel 15-2 untuk potensi
relative dari zat tersebut.
Kafein
adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas. Teofilin memiliki beberapa
fungsi obat misalnya sebagai stimulan SSP, tetapi karakteristiknya
sebagai stimulant SSP lebih sering ditemukan sebagai efek yang buruk, dan efek
tersebut cukup fatal, efek samping ini terjadi pada terapi asma bronkial.
Teobromin memiliki aktivitas SSP yang sangat kecil (mungkin
karena kurangnya sifat fisikokimia untuk pendistribusian ke SSP).
Kafein sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan
minuman kopi, teh, dan kola. Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein
dapat bekerja sebagai stimulant kortikal dan meningkatkan kejernihan berpikir
serta penjagaan diri, konsentrasi dalam menghadapi permasalahan, dan mengurangi
fatigue. Dengan meningkatnya dosis, efek samping berupa stimulasi yang
berlebihan (misalnya tidak dapat beristirahat, cemas, grogi, dan mudah kejang)
menjadi semakin terlihat. (Efek-efek tersebut dapat terjadi pada tingkat dosis
yang lebih rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis, konvulsi dapat
terjadi. Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat
membantu dalam penyebarannya.
TABLE 15-1 Alkaloid Xantin
|
Senyawa
|
R
|
R’
|
R”
|
Sumber
|
|
Kafein
|
CH3
|
CH3
|
CH3
|
Kopi,
Teh
|
|
Teofilin
|
CH3
|
CH3
|
H
|
Teh
|
|
Teobromin
|
H
|
CH3
|
CH3
|
Kokoa
|
Efek SSP dari teofilin pada dosis rendah telah sedikit
dipelajari. Pada dosis tinggi, kemampuan teofilin untuk menimbulkan kejang
lebih besar dibandingkan dengan kafein. Sebagain tambahan karena
menjadi stimulant kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk stimulant
medular, dan keduanya sering digunakan. Kafein dapat digunakan dalam pengobatan
keracunan obat depresan SSP, meskipun bukan menjadi obat pilihan.
Fungsi teofilin dan karakteristiknya dalam pengobatan asma
bronkial dibicarakan pada bagian lain. Kafein juga dilaporkan memiliki efek
bronkodilator terhadap asma. Karena efek vasokonstriksi sentralnya, kafein
memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan sakit kepala serta memiliki sifat
analgesik pada penggunaan selanjutnya.
Efek stimulant SSP dari metilxantin salah satunya dipengaruhi
oleh kemampuannya dalam menghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme kerja
ini mungkin tidak sesuai dengan dosis terapinya. Ada informasi yang menyatakan
bahwa hampir semua aksi stimulant SSP tersebut lebih bergantung pada
kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada reseptor A1danA2A.
Semua proses terhadap reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan sifat
farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan. Permasalahan dari senyawa saat ini,
misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor dan
persebaran alami dari subtype reseptor .
Kafein dan teofilin memiliki sifat kimia yang berguna sebagai
obat. Keduanya adalah basa lemah Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6
untuk kafein dan 0,7 untuk teofilin. Nilai ini menunjukkan kebasaan dari
nitogen imino pada posisi 9. Sebagai asam, kafein memiliki pKa di atas 14, dan
teofilin memiliki pKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton dapat diterima
dari posisi 7 (ini menunjukkan bahwa teofilin dapat bekerja sebagai asam
Bronsted). Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari posisi 7 dan tidak
bekerja sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian
elektrofilik pada posisi 1,3, dan 7. Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya
pada posisi 7, teofilin memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada
bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini merupakan donor pasangan elektrin,
tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton pada banyak sistem
obat.
Meskipun kedua senyawa ini cukup larut dalam air panas (misalnya
kafein 1:6 pada suhu 80oC), namun keduanya sangat tidak larut dalam
air pada suhu kamar (kafein sekitar 1:40, teofilin sekitar 1:120). Oleh karena
itu, sebuah pencampuran atau kompleks dirancang untuk meningkatkan kelarutannya
(misalnya kafein sitrat, kafein dan Na benzoat, dan senyawa teofilin
etilendiamin [aminofilin]).
|
TABEL
15-2 Potensi Farmakologis Relatif Senyawa Xantin
|
||||||
|
Xantin
|
Stimulasi
SSP
|
Stimulasi
Sal. Napas
|
Diuretik
|
Dilatasi
Koroner
|
Stimulasi
jantung
|
Stimulasi
Otot
|
|
Kafein
|
1*
|
1
|
3
|
3
|
3
|
1
|
|
Teofilin
|
2
|
2
|
1
|
1
|
1
|
2
|
|
Teobromin
|
3
|
2
|
2
|
2
|
2
|
3
|
*1, paling poten
Kafein di darah tidak terikat cukup kuat
oleh protein plasma dibanding Teofilin yang berikatan dengan protein
plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya perbedaan subtituen
pada atom C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat
elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi, keduanya berperan sebagai pasangan
donor-elektron, tetapi hanyaTeofilin yang berperan sebagai donor proton.
Kafein bersifat lebih lipofilik dibanding
Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi yang lebih tinggi pada otak. Waktu
paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam sedangkan Teofilin sekitar 3,5 jam.
Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin diekskresi dalam bentuk utuh.
Metabolisme utama terjadi di hati. Hasil metabolit utama dari Kafein yaitu asam
1-metil urat sedangkan dari Theofilin yaitu asam 1,3-dimetil urat. Tidak ada
satu pun komponen tersebut yang dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka
tidak dikontraindikasikan untuk penderita gout.
AGEN
SIMPATOMIMETIK PUSAT (STIMULAN PSIKOMOTORIK)
Agen simpatomimetik yang diindikasikan
secara utama pada perifer akan didiskusikan pada bab selanjutnya. Beberapa
perubahan struktur secara sederhana pada agen simpatomimetik ini dapat
menghasilkan komponen yang lebih resisten terhadap metabolisme, bersifat lebih
nonpolar, dan memiliki kemampuan lebih baik untuk menembus sawar darah otak.
Rasio atau perbandingan dari aktifitas sentral disbanding periferal, dan agen
ini disebut sebagai agen simpatomimetik pusat.
Sebagai tambahan efek perangsangan CNS
berupa perangsangan saraf dan membuat tetap terjaga. Kebanyakan agen
simpatomimetik pusat menimbulkan efek anoreksia. Simpatomimetik pusat
(noradrenergik) yang menimbulkan efek tersebut. Struktur dari penghilang nafsu
makan fendimetrazin dan sibutramin dan agen pengiritasi metilfenidat dan
pemolin, sangat berguna pada kelainan penurunan kewaspadaan. Pada beberapa
obat, efek perangsangan saraf dan efek yang membuat tetap terjaga berkurang
sehingga obat tersebut dipasarkan sebagai obat yang menyebabkan hilangnya nafsu makan (anoreksia).
Bentuk struktur bagi banyak agen dapat
diperlihatkan dengan mudah dengan mengingat bahwa di dalam struktur mereka,
mengandung sebuah bagian β-fenetilamin, dan pengelompokan ini dapat memberikan
beberapa selektivitas untuk sistem noradrenergik presinaptik atau postsinaptik.
β-fenetilamin, memberikan aktivitas sentral yang kurang secara periferal.
Inaktivasi metabolik yang lancar oleh Monoamin oksidase (MAO) dianggap
bertanggung jawab. Percabangan dengan kelompok alkil rendah pada atom karbon
yang berdekatan (α) dengan amino nitrogen meningkatkan aktivitas pada SSP lebih
baik dibandingkan dengan aktivitas periferalnya (contoh amfetamin, agak
memperlambat metabolisme). Percabangan α menyebabkan sebuah pusat yang kiral.
Isomer dekstro (S) pada amfetamin 10 kali lebih potensial dibandingkan dengan
isomer levo (R) untuk sinyal aktivitasnya dan 2 kali lebih atif sebagai agen
psikotomimetik. Hidroksilasi cincin atau hidroksilasi β-karbon (pada
nitrogennya) mengurangi aktivitas, secara luas dengan mengurangi kemampuannya
untuk melewati sawar darah otak. Sebagai contoh, fenilpropanolamin dengan β-OH,
memiliki kemampuan melewati sawar darah otak 1/100 kali dibandingkan dengan
turunan deoksi-nya, yaitu amfetamin.
Halogenasi
(F, Cl, Br) pada cincin aromatis mengurangi aktivitas simpatomimetik. Aktivitas
lain mungkin meningkat. p-Kloramfetamin memiliki aktivitas serotoninergik
sentral yang kuat (dan sebagai neurotoksin, yang merusak saraf-saraf
serotoninergik pada hewan coba).
Substitusi
metoksil atau metilendioksi pada cincin cenderung untuk menghasilkan agen
psikotomimetik, mendorong terjadinya tropisme pada reseptor dopaminergik (D2).
N-metilasi
meningkatkan aktivitas (contoh, bandingkan metamfetamin dengan
dekstroamfetamin). Di-N-metilasi mengurangi aktivitas. Substituen Mono-N lebih
mengurangi aktivitas eksitasi dibandingkan dengan metil, tetapi kebanyakan
senyawa tetap memiliki aktivitas anoreksia. Oleh karena itu, beberapa dari agen
ini digunakan sebagai anoreksian, menurut laporan, dengan potensi
penyalahgunaan yang lebih sedikit dibandingkan
amfetamin.
Terdapat beberapa struktur dasar dari b-phenethylamin dimana senyawa akan
berinteraksi secara tidak langsung mekanisme noradrenergic. Struktur
seperti b-phenethylamin bagaimanapun dapat digambarkan sesuai dengan senyawa.
Terdapat potensi penyalahgunaan dari zat
yang menyebabkan euphoria dan stimulant dari amfetamin. Mereka menghasilkan
senyawa yang bersifat sangat destruktif dan adiktif. Ternyata
keduanya euphoria “tinggi” (mungkin berhubungan dengan efek dari reseptor
hedonistic reseptor D2) dan depresi posteuforia (khususnya obat yang
mengosongkan amin) berkontribusi mendorong penggunaan agen ini. Penyalahgunaan
dari obat ini (khususnya amfetamin) dalam beberapa tahun telah menyebabkan
masalah.
Indikasi untuk dekstroamfetamin termasuk
narkolepsi, penyakit Parkinson, defisien disorder, dan walaupun tidak menyebabkan
obesitas dengan menekan nafsu makan. Pada beberapa kondisi seperti penyakit
Parkinson fungsi utamanya adalah mengurangi kekakuan, efek antidepresan dari
dekstroamfetamin dapat menguntungkan. Juga dilaporkan bahwa efektif sebagai
antidepresan pada malignansi terminal. Pada semua kasus dari depresi, dan
khususnya pada mayoritas penyakit depresi dari tipe unipolar, walaupun
dekstroamfetamin telah lama digantikan dengan agen lain, khususnya MAO
inhibitor dan monoamin reuptake inhibiting antidepressant.
Senyawa dan metabolitnya dapat mempunyai
aksi yang kompleks. Pada indra struktur basis untuk aksinya sangat sederhana.
Senyawa dan metabolitnya menyerupai NE dan dapat berpartisipasi dalam beberapa
neuron dan postsinap memproses menyangkut NE seperti sintesis, pelepasan,
reuptake dan aktivasi presinap dan reseptor postsinap. Juga karena dopamine
(DA) dan untuk mengurangi, serotonin (5-hidroxytriptamin [5-HT]) menghasilkan
struktur yang mirip dengan NE, proses dalam DA dan 5-HT mengaktivasi sistem
dapat dipengaruhi. Untuk menggambarkan potensi yang kompleks aktivasi reseptor
dapat dihubungkan dengan satu parameter, reduksi makanan, yaitu a1, b1, b2, 5 HT1B, 5 HT2A, 5HT2C,
D1, dan D2.
PRODUK
Amfetamin Sulfat,
USP. Amfetamin (±)-1-fenil-2-aminopropana (benzedrin)
sebagai campuran rasemik yang memiliki proporsi yang lebih tinggi dalam efek
kardiovaskuler daripada isomer dektro.Untuk sebagian besar penggunaan medis,
isomer dekstro lebih disukai.
Dekstroamfetamin
Sulfat, USP dan Dekstroamfetamin Fosfat. Dekstroamfetamin, (+)-(S)-metilphenetilamin, membentuk
garam dengan asam sulfat (Dexedrin) dan dengan asam fosfat. Fosfat merupakan
garam yang paling larut air dan disukai jika dibutuhkan pemberian secara
parenteral. Isomer dekstro memiliki konfigurasi (S) dan efek kardiovaskuler
yang lebih sedikit daripada isomer levo (R). Selain itu, isomer dextro 10 kali
lebih poten daripada isomer (R) sebagai agen pemberi peringatan dan 2 kali
lebih poten sebagai agen psikotomimetik. Walaupun lebih poten sebagai agen
psikotomimetik daripada isomer (R), isomer (S) memiliki rasio yang lebih baik
dalam alerting efek psikotomimetik.
Mekanisme aksi utama dari dektroamfetamin
adalah melepaskan NE dari tempat berkumpulnya saraf terminal. Mekanisme lain
seperti hambatan ambilan mungkin hanya memberikan kontribusi kecil pada efek
total. Aksi pemberi peringatan tersebut memiliki hubungan untuk meningkatkan NE
yang ada untuk berinteraksi dengan reseptor post-sinaps (α1).
Aktivasi sentral reseptor β telah secara klasik dipertimbangkan sebagai dasar
dari sebagian besar efek anoreksia.
Efek psikotomimetik dihubungkan untuk
melepaskan DA dan aktivasi reseptor post-sinaps. Reseptor D2 dan
D3 mesolimbik pun ikut terlibat. Efek pada sistem 5-HT juga
dapat dihubungkan pada efek tingkah laku dari dektroamfetamin. Efek
melalui reseptor 5-HT terdiri dari reseptor 5HT1A dan secara
teoritis semua reseptor lain melalui 5HT7.
Dektroamfetamin merupakan amin basa kuat
dengan harga pH 9,77-9,94. Absorpsi dari saluran gastrointestinal terjadi dalam
bentuk amin yang larut lemak. Obat ini tidak secara luas berikatan dengan
protein. Jumlah obat yang bervariasi dieksresikan secara utuh di bawah kondisi
normal. Jumlah ini tidak signifikan di bawah kondisi urin yang alkali. Di bawah
kondisi asidosis sistemik, 60-70 % obat dapat dieksresikan secara utuh. Fakta
tersebut dapat dimanfaatkan dalam pengobatan overdosis.
Gugus α-metil memperlambat, tetapi tidak
mengakhiri, dimetabolisme oleh MAO. Di bawah kondisi
normal, sejumlah dosis dextroamfetamin dimetabolisme dengan
N-dealkilasi menjadi fenilaseton dan amonia. Fenilaseton kemudian didegradasi
menjadi asam benzoat.
Pada percobaan hewan, sekitar 5% dari dosis
terakumulasi di otak, terutama pada korteks serebral, talamus, dan corpus
callosum. Awalnya, dextroamfetamin mengalami p-hidroksilasi dan
kemudian β-hidroksilasi untuk mnghasilkan p-hidroksinorefedrin,
dimana telah dilaporkan bahwa p-hidroksinorefedrin merupakan
metabolit aktif mayor yang terlibat dalam pelepasan NE dan DA.
Metamfetamin
hidroklorida. Metamfetamin,
(+)-1-fenil-2-metilaminoprapan hidroklorida desoksiefedrin hidroklorida
(Desoxyn) merupakan analog N-metil dari dextroamfetamin. Zat ini lebih beraksi
sentral dan kurang beraksi periferal dibandingkan dextroamfetamin. Zat ini
memiliki potensi penyalahgunaan yang sangat tinggi dan melalui rute pemberian
intravena, garamnya disebut “speed”. Secara keseluruhan, masalh
penyalahgunaan obat ini merupakan bencana nasional. Untuk maksud pengobatan,
penggunaan amfetamin yang dapat diterima adalah analog dengan dextroamfetamin.
Resin penukar ion
pentermin dan Pentermin Hidroklorida, USP. Basa bebasnya adalah α,α- dimetilfenetilamin,
1-fenil-2-metilaminopropana. Pada sediaan resin (lonamin), basanya terikat
dengan resin penukar ion untuk menghasilkan produk lepas lambat, hidroklorida
(Wilpowr) merupakan garam yang larut dalam air.
Pentermin memiliki atom karbon kuaterner
dengan satu gugus metil terorientasi seperti gugus metil pada (S)- amfetamin
dan satu gugus metil terorientasi seperti pada (R)-amfetamin. Dan
telah dilaporkan bahwa kedua isomer amfetamin, isomer (R) dan (S), memiliki
efek farmakologi. Senyawa ini digunakan sebagai penekan nafsu makan dan
berdasarkan pada pemberian IV, senyawa ini memiliki potential penyalahgunaan
yang lebih kecil jika dibandingkan dengan dextroamfetamin.
Benzfetamin HCl. (+)-N-benzyl-N-α-dimetilfenetilamina HCl,
(+)- I -fenil-2-(N-metil-N-bcnzilamin)-propana HCl (Didrex), adalah
metamfetamin tersubstitusi N-benzil. Substituen N-benzil yang besar menurunkan
sifat eksitasinya, sesuai dengan hubungan struktur-aktivitas (SAR) secara umum
dalam grup tersebut. Dapat menyebabkan hilangnya nafsu makan. Obat mirip
amfetamin yang lebih besar daripada substituen N-metil dikatakan sebagai
penyebab anoreksia melalui agonis β sentral. Senyawa ini memberi karakteristik
mekanisme aksi seperti metilfenidat. Secara umum, obat ini dikatakan dapat
menurunkan nafsu makan dengan sedikit efek rangsang SSP yang lebih kecil
daripada dekstroamfetamin.
Dietilpropion HCl. Karena memiliki dua substituen besar
(relatif terhadap H atau metil), dietil propion HCl.
1-fenil-2-dietillaminopropan-1-on HCl (Tenuate. Tepanil), memiliki efek
simpatomimetik, kardiovaskular, dan efek rangsangan SSP yang lebih kecil
daripada amfetamin. Telah dilaporkan sebagai agen penyebab anoreksia yang dapat
digunakan untuk pengobatan obesitas pada pasien yang mengalami penyakit
hipertensi dan kardiovaskular. Berdasarkan generalisasi jangka panjang dari
golongan obat ini, bertambahnya ukuran N-alkil dapat menurunkan efek sentral α1
dan meningkatkan efek reseptor β. Walaupun begitu, efeknya ditengahi oleh
pelepasan NE secara tidak langsung.
Fenfluramin HCl, (±)N-etil-α-metil-m-(trifluorometil)
fenetilamina HCl (Pondimin), merupakan obat yang unik dari golongan ini. Dalam
hal ini, cenderung menghasilkan sedasi daripada eksitasi. Efeknya
dikatakan ditengahi terutama oleh serotoninergik pusat, daripada mekanisme
noreadrenergik pusat. Dalam dosis besar pada hewan coba, obat ini adalah
neurotoksik pada serotonin. Obat ini ditarik dalam penggunaannya pada manusia setelah
dilaporkan menyebabkan kerusakan katup jantung dan hipertensi pulmonari.
Dilihat dari strukturnya, lebih bersifat apolar atau hidrofobik daripada
amfetamin, tropisme neuron serotonin bias terjadi. Selain itu, stukturnya
menunjukkan terjadinya mekanisme tidak langsung. Jika mekanisme tidak langsung
itu berjalan, makan semua reseptor post-sinaps 5-HT akan diaktifkan. Bukti dari beberapa
penelitianmenunjukkan bahwa dan reseptor 5HT1B dan
5HT2C yang paling bertanggung jawab untuk respon rasa
kenyang dari 5-HT. 5-HT
juga mempengaruhi jenis pemilihan makanan (misalnya asupan makanan rendah
lemak). Isomer (+), dexfenfluramine (Redux), memiliki efek tropisme 5-HT
yang lebih besar daripada campuran rasemat. Yang ini juga ditarik penggunaannya karena toksisitasnya.
Fendimetrazin
Tartrat. Senyawa fendimetrazin tartrat murni,
(2S,3S)-3,4-dimetil-2-fenilmorfolin-L-(+)-tartrat (Plegine), dianggap sebagai
anoreksian efektif yang cenderung sedikit disalahgunakan dibandingkan
amfetamin.Stereokimia dari (+)fendimetrazin ditunjukkan dengan gambar
berikut.
Sibutramin
Sibutramin (Meridia) dikenal sebagai uptake
inhibitor dari NE dan 5-HT. Mekanisme ini sesuai dengan strukturnya. Sibutramin
dilaporkan sebagai obat antidepresan dan anoreksia. Mekanisme ini
mengindikasikan adanya aktivasi reseptor prasinaps dan post-sinaps di NE dan
5-HT. Fakta ini belum begitu jelas, namun studi yang dilakukan mendapatkan
hasil bahwa reseptor yang terlibat adalah 
1, β1,dan
5HT2C.
1, β1,dan
5HT2C.
Metilfenidat hidroklorida. Karena metilfenidat
(Ritalin) memiliki dua pusat asimetrik, maka ada empat buah isomer yang mungkin
terbentuk. Rasemat treo adalah senyawa yang dipasarkan dan sekitar 400 kali
lebih poten dibanding eritro rasemat. Konfigurasi mutlak dari setiap isomer
metilfenidat treo telah diketahui. Mengingat strukturnya yang kompleks (relatif
terhadap amfetamin), ini memungkinkan salah satu dari dua komponen rasemat treo
berkontribusi aktivitas yang paling besar. Bukti menunjukkan
bahwa (+)-(2R,2’R) treo isomer berperan penting pada efek tingkah
laku dan tekanan dari rasemat. Seperti stimulant SSP lainnya, terdapat beberapa
mode aksi.
Metilfenidat, mungkin melalui metabolit p-hidroksi-nya, memblok
ambilan kembali NE, berperan sebagai agonis postsinaptik, mengosongkan kolam NE
seperti reserpin, dan memiliki efek pada sistem dopaminergik, misalnya memblok
ambilan DA.
Metilfenidat adalah obat ester dengan
farmakokinetik yang menarik dilihat dari strukturnya. Nilai pKa yang digunakan
adalah 8,5 dan 8,8. Bentuk terprotonasinya dalam perut mengalami hidrolisis
ester. Absorpsinya sangat baik. Setelah bentuk absorpsi dari saluran
gastrointestinal, 80-90% obat terhidrolisa secara cepat menjadi bentuk inaktif
asam ritalinat (hidrolisis yang diperpanjang sekitar 5 kali untuk (+) versus
(-)). 2-5% lainnya dioksidasi oleh mikrosom hati menjadi bentuk inaktif amida
silkik. Sekitar 4% dari dosis mencapai otak pada hewan coba dan terdapat
p-hidroksilasi untuk metabolit aktif yang mungkin.
Metilfenidat adalah stimulan sistem saraf
pusat (SSP). Indikasinya berupa narkolepsi dan kelainan berupa kurang
perhatian. Struktur isomer (2R,2’R) dari campuran theo racemic ditunjukkan.
Pemoline. Struktur unik dari pemoline,
2-amino-5-fenil-4(5H)-oksazolon (Cylert), ditunjukkan di bawah ini.
Komponennya dideskripsikan memiliki efek
pada SSP seperti metilfenidat. Pemolin membutuhkan 3 sampai 4 minggu
administrasi dan untuk memberi efek. Keterlambatan efek ini adalah salah satu
aksi dari agen, seperti yang dicobakan pada tikus, untuk meningkatkan kecepatan
sintesis DA.
ANTIDEPRESAN
Inhibitor Monoamin Oksidase
Terapi
antidepresan biasanya menyiratkan suatu terapi yang ditujukan untuk melawan
kelainan depresif mayor dari tipe unipolar dan dipusatkan sekitar tiga grup
dari agen kimia: Inhibitor Monoamin Oksidase, Inhibitor Monamin Reuptake,
desensitizer autoreseptor dan antagonisnya. Terapi elektroshock adalah suatu
opsi yang lain. Kesembuhan tertinggi dari tingkat pembebasan dicapai dengan
terapi elektroshock. Pada beberapa pasien, terutama mereka yang bunuh diri, hal
ini merupakan terapi yang dipilih. Inhibitor Monoamin Oksidase dan Inhibitor
Monoamin Reuptake mempunyai tingkat respon yang kira-kira sama (~60 hingga
70%). Di Amerika Serikat, Inhibitor Monoamin Reuptake biasanya lebih dipilih
daripada Inhibitor Monoamin Oksidase untuk terapi antidepresan.
Masalah
berat yang dihubungkan dengan Inhibitor Monoamin Oksidase yang menjadi faktor
utama untuk memindahkan mereka di obat lini kedua adalah bahwa senyawa asal
menghambat Monoamin Oksidase hati secara irreversibel selain juga menghambat
Monoamin Oksidase Otak, dengan demikian akan menyebabkan senyawa aminakan
terinaktivasi untuk mendesak efek mereka secara sistemik. Banyak respon
hipertensif yang berat, beberapa fatal, mengikuti pencernaan makanan tinggi
kadar amin. Pendekatan dengan menggunakan penghambat MAO selektif, yang mungkin
tidak menghambat MAO di liver, seperti selegilin, bisa memecahkan masalah
hipertensi. Namun, agen ini bukan suatu antidepresan, melainkan digunakan
sebagai obat penyakit Parkinson. Pendekatan lainnya adalah dengan menggunakan
penghambat MAO reversibel yang mempunyai efek antidepresan dan efek hipertensi
yang rendah.
Efek samping lain penghambat MAO adalah
hipotensi ortostatik yang disebabkan karena penghambatan pelepasan norepinefrin
di perifer. Salah satu penghambat MAO yaitu pargilin digunakan secara
klinik karena mempunyai aksi hipotensi. Selain itu, beberapa senyawa
lama mempunyai efek samping hepatotoksik, tetapi senyawa baru yang tersedia
saat ini dilaporkan bersifat lebih aman.
Sejarah perkembangan penghambat MAO
mengilustrasikan peran keberuntungan. Isoniazid adalah agen
anti TBC yang sangat aktif tetapi bersifat sangat polar. Supaya
mempunyai daya penetrasi yang lebih baik ke Mycobacterium
tuberculosis, isoniazid disubstitusi dengan gugus isopropil pada atom N
sehingga menghasilkan iproniazid yang adalah agen anti TBC yang efektif.
Isoniazid Iproniazid
Stimulan SSP dicatat, bagaimanapun, dan obatitu ditarik. Kemudian, hal itu diteliti pada
hewanpercobaan dan pada percobaan in
vitro denganMAO murni yang menginhibisi MAO, hasilnyatingkat NE dan
5-HT meningkat pada tingkat sinaptik,
yang menjelaskan efek SSP. Senyawaini kemudian diperkenalkan
kembali untuk terapisebagai agen antidepresi. Ini
menimbulkan minatyang kuat untuk digunakannya hydrazine danhydrazide
sebagai antidepresan dan diresmikansebagai terapi
obat yang efektif untuk depresi.22Obat
ini terus digunakan dalam terapi selamabeberapa
tahun tapi akhirnya ditarik karenahepatotoksisitas.
Secara klinis, inaktivator yang bersifat
irreversibel ini berguna sebagai inhibitor MAO.23 Mereka
dikonversi oleh MAO menjadi agen yang menghambat enzim. Mereka dapat membentuk
reaktan yang berikatan secara kovalen dengan enzim atau kofaktor nya. Sebagai
konsekuensi dari inaktivasi ireversibel ini adalah efeknya dapat terus
dirasakan sampai 2 minggu setelah pemberian dihentikan. Akibatnya, banyak obat
yang rusak oleh MAO atau obat yang meningkatkan tingkat substrat MAO tidak
dapat diberikan selama waktu itu.
Untuk waktu yang
lama, karena agen yangpertama
dan kemudian mendominasi itu adalahinaktivator ireversibel,
penghambat MAO hampirselalu dianggap irreversibel. Sejak
awal,bagaimanapun, diketahui bahwa dimungkinkanuntuk
memiliki agen yang bertindak secara eksklusif oleh inhibisi enzim kompetitif. Misalnya,telah
lama dikenal bahwa alkaloid harmalaharmaline dan
harmine sebagai stimulan SSPdengan penghambatan MAO secara
kompetitif.Reversibel (kompetitif) inhibitor selektif untukmasing-masing dua subtipe MAO utama (A danB) telah
dilaporkan.
Moclobemide telah menerima perhatian dari
luar negeri. Sebuah inhibitor reversibel dari MAO-A, itu dianggap sebagai
antidepresan efektif dan berperan dalam metabolisme tyramine.24Metabolit
obat yang terlibat dalam kegiatan ini. Reversibel inhibitor MAO-A (RIMAs)
dilaporkan sebagai antidperessan tanpa menyebabkan hipertensi. Reversible
inhibitor dari MAO-B juga telah dipelajari. Saat ini, inhibisi MAO-B selektif
telah gagal berkorelasi positif dengan aktivitas antidepresan, selegiline,
bagaimanapun, memiliki nilai dalam mengobati penyakit Parkinson.
Kegunaan pengobatan dari MAOI antidepresan adalah pada
penghambatan metabolisme dari NE dan 5-HT secara nonselektif. agen yang
selektif untuk MAO yang menurunkan kadar 5-HT telah diteliti lama. Struktur
dari phenelzine dan tranylcypromin di tabel 15-4.
Phenelzine sulfate, USP. Phenelzine sulfat, (2-feniletil)
hidrazin sulfat (Nardil) adalah agen anti depresan yang efektif. Mekanisme
berbasis inaktifasi, obat ini menginaktifasi secara irreversible enzim atau
kofaktor, sepertinya setelah oksidasi pada diazin, yang kemudian dapat
menghancurkannya menjadi molekul nitrogen, atom hydrogen, dan radikal bebas
fenethil. Senyawa yang terakhir kemudian menjadi spesies aktif dalam
penghambatan irreversibel.
Tranylcypromine Sulfate, USP. Tranilsipromin sulfat, (+)-trans-2-fenilsiklopropilamine
sulfat (Parnate), disintesis untuk menjadi analog amfetamin (digambarkan
α-metil amfetamin berkondensasi ke atom β-karbon). Senyawa tersebut memiliki
beberapa sifat mirip seperti amfetamin, yang mana bisa menjadi kemungkinan
mengapa memiliki efek stimulasi CNS lebih intermediate daripada agen
yang bekerja sebagai penghambat MAO sendirian. Untuk penghambatan MAO, terdapat
dua komponen aksi dari agen ini.
Tabel 15-4 Penghambat Monoamin oksidase
|
Nama
Generik
|
Struktur
|
|
Phenelzine
sulfat, USP
Nardil
|
 |
|
Tranylcypromin
sulfat, USP
Parnate
|
 |
Salah satunya diperkirakan untuk
meningkatkan karena Tranylcy-promine memiliki ciri struktural (basa nitrogen
dan karakter quasi π dari α dan β-siklopropan karbon atom) yang menentukan
tingkat transisi dalam sebuah jalur metabolisme β-arylamin. Karena atom α dan
β-hidrogen dilepaskan dari substrat normal milik enzim, karakter quasi-π
membangun seluruh sistem α, β-karbon. Duplikasi dari tingkat transisi
menghasilkan penyisipan pada enzim yang sangat kuat namun reversibel. Tranylcy promine adalah sebuah mekanisme
yang berdasarkan penidakaktifan. Tranylcy promine dimetabolisme oleh MAO,
dengan sebuah electron dari pasangan nitrogen supaya tidak menjadi flavin. Hal
ini pada gilirannya akan memproduksi pemecahan (fisi) homolitik dari ikatan
karbon-karbon siklopropan: dengan sebuah electron dari pasangan fisi dengan
elektron nitrogen yang masih tersisa satu untuk menghasilkan sebuah imin
(terprotonasi) dan dengan yang lainnya tertinggal pada karbon
metilen. Oleh karena itu, sebuah radikal bebas terbentuk yang bereaksi untuk
membentuk ikatan kovalen dengan enzim atau dengan mereduksi flavin untuk
menginaktivasi enzim.
Penghambat
Ambilan Kembali Monoamin
Awalnya,
penghambat ambilan kembali monoamin berada dalam grup yang sama dengan
antidepresan trisiklik, tetapi sekarang golongan ini terpisah secara kimia.
Hampir seluruh agennya adalah memblok ambilan kembali NE atau 5-HT
atau keduanya dari neuron.
Penghambat
ambilan kembali oleh agen – agen ini bekerja dengan cara berkompetisi dengan
monoamin untuk menempati tempat ikatan substrat (inhibitor kompetitif).
Mungkin, posisi yang sama pada protein dilibatkan oleh inhibitor dan monoamin,
namun pernyataan ini belum dapat dibuktikan. Mekanisme pengambilan kembali oleh
pembawa monoamin telah dijelaskan sebelumnya.
Efek
yang diinginkan dari obat ini adalah untuk meningkatkan nilai dari monoamin di
sinaps. Peningkatan nilai sinaps yang tinggi oleh 5-HT, NE, atau keduanya
muncul sebagai dasar untuk efek antidepresan dari agen ini. Dibutuhkan waktu
sekitar dua minggu atau lebih sebelum aksi antidepresan berkembang. Telah
diketahui bahwa (dalam kasus ini 5-HT) reseptor 5HT1A dan (dalam kasus ini NE)
reseptor α2 mengalami desensitisasi dan memelihara pelepasan transmiter. Tentu
saja aktivasi dari reseptor postsinaps dan peningkatan transmisi adalah hasil
akhir dari peningkatan nilai sinaps oleh transmiter.
AntidepresanTrisiklik
Hubungan struktur dan aktivitas dari TCA (Tricyclic Antidepressant/
Antidepresan Trisiklik) telah dibahas secara mendetail. Secara singkat,
terdapat gugus yang besar (bulky) yang mengelilingi dua cincin aromatis,
lebih baik jika terdapat cincin tengah ketiga, dan terkadang rantai dua atau
tiga atom pada gugus amino alifatik yang merupakan substitusi monometil atau
dimetil. Fitur-fitur tersebut dapat divisualisasikan dengan menggunakan struktur
imipramin dan desipramin sebagai contoh. Struktur-struktur ini secara
keseluruhan merupakan konformasi trans dari β-arilamin. Untuk
menghubungkan fitur-fitur tersebut dengan mekanisme aksi, blokadereuptake (pengambilan
kembali), visualisasikan bahwa struktur dasar sana dengan pada
senyawa-senyawa β-arilamin, ditambah dengan gugus aril bulky yang
meningkatkan afinitas terhadap kompartemen pengikat substrat (substrate-binding
compartment) dari transporter. Keseluruhan konsep dari sistem
yang mirip β-arilamin dengan tambahan struktur
yang bulk, biasanya merupakan gugus aril, sepertinya dapat
teraplikasikan pada banyak senyawa-senyawa yang lebih baru―penghambat selektif
ambilan kembali serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors/SSRI),
penghambat selektif ambilan kembali norepinefrin (selective norepinephrine
reuptake inhibitors/SNERI) ―yang tidak memiliki gugus trisiklik.
TCA secara struktur berhubungan satu sama
lain dan oleh karena itu, memiliki keterkaitan sifat biologis yang dapat
disimpulkan sebagai karaktersitik dari grup tersebut. Senyawa-senyawa
dimetilamino cenderung sedatif, sedangkan monometil cenderung relatif simultan.
Senyawa dimetil cenderung mengalami
rasioreuptake block 5-HT yang
lebih tinggi pada rasio blok pengambilan kembali NE secara selektif. Senyawa ini mempunyai sifat antikolinergik,
dan biasanya efeknya lebih tinggi pada senyawa dimetilamino. Ketika pemeriksaan
dimulai pada senyawa dimetil, akumulasi yang signifikan dari senyawa monometil
berkembang menjadi proses N-demetilasi.
TCA sangat lipofilik dan oleh karena
itu sangat banyak membentuk ikatan jaringan yang sangat kuat diluar
SSP. Karena memiliki efek antikolinergik dan noradrenergik, baik efek samping
pusat dan tepi pada saraf pusat dan peripheral yang sering tidak diinginkan dan
kadang-kadang berbahaya. Pada keadaan overdosis, kombinasi dari efek-efeknya,
sebagaimana efek depresan jantung
dari senyawa-senyawa mirip
kuinidin, dapat menjadi mematikan. Overdosis itu rumit karena
agen-agennya terikat kuat
dengan protein yang tidak efektif jika didialisis.
PRODUK
Imipramin
Hidroklorida, USP
Imipramin HCl
5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin monohidroklorida
(Tofranil) merupakan golongan TCA (antidepresan trisiklik) yang utama. Senyawa ini memiliki hubungan dengan
antipsikotik fenotiazin (mengganti jembatan 10-11 dengan sulfur dan senyawa
tersebut adalah agen antipsikotik promazin). Aktivitas penghambatan
D2 post sinaps senyawa ini lebih lemah jika dibandingkan dengan promazin dan
sebagian besar berpengaruh terhadap amina (5-HT, NE, dan DA) melalui
transporter (pembawanya). Oleh karena
memiliki kemiripan dengan dimetilamin, antikolinergik dan sedatif (pengeblok H1 sentral) efek terapinyacenderung ditandai. Komponen di dalamnya
memiliki kecenderungan ke arah rasio penghambatan uptake 5-HT dan ambilan blok
NE yang lebih besar dan kemungkinan dapat disebut sebagai inhibitor transport serotonin (Serotonin
transport inhibitor/SERTI).
Proses inaktivasi metabolisme terutama melalui hidroksilasi oksidatif pada dua
tempat, diikuti dengan konjugasi dengan konjugat asam glukoronat. Ekskresi
utama melalui urine (sekitar 75%), namun ekskresi melalui empedu (mencapai 25%)
dapat pula terjadi, kemungkinan karena besarnya gugus non polar. Hidroksilasi
oksidatif tidak secepat atau sesempurna seperti pada cincin nukleofilik lainnya
dari antipsikotik-fenotiazin, sehingga sebagai akibatnya terjadi N-demetilasi
cukup besar dengan penambahan norimipramin (atau desimipramin).
Metabolit yang terdemetilasi memiliki sifat antikolenergik
yang lebih sedikit, sifat sedatif yang lebih sedikit, dan
sifat stimulasi yang lebih besar, dan
merupakan suatu SNERI (Selektif Norepinefrin Reuptake Take Inhibitor).
Akibatnya, pasien yang diobati dengan imipramin memiliki dua gabungan efek terhadap aktivitas.Secara keseluruhan,
efeknya bersifat non selektif 5-HT dan ambilan kembali NE (reuptake NE). Aktivitas dari des- atau
norimipramin diterminasi oleh 2-hidoksilasi, diikuti oleh konjugasi dan
ekskresi. N-demetilasi yang kedua dapat terjadi bergantian dimana dikuti dengan
2-hidroksilasi, konjugasi dan ekskresi.
. HCl
Imipramin : R=CH3
Desipramin : R=H
Desipramine
Hidroklorida, USP.
Struktur dan sifat yang menonjol dari
desipramin hidroklorida, 10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenzen[b,flazepine-5-propanamine
monohidroklorida. 5 - (3-metilaminopropil)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,
flazepine hidroklorida (Norpamin, Pertofrane), akan dibahas di bawah judul,
Imipiramine, yang ada di atas. Di antara trisiklik, desipramine akan
dipertimbangkan ketika efek antikolinergik sedikit atau tingkat sedasi rendah
adalah penting. Ini adalah sebuah SNERI
Desipramin
Clomipramine
Hidroklorida.
Clomipramine (Anafranil) lebih poten sampai
50 kali dibanding imipiramine di beberapa bioassay. Ini tidak berarti
keunggulan klinis, tetapi bisa jadi informatif tentang trisiklik dan, mungkin,
penghambat reuptake lainnya. Kloro yang menggantikan substituen H dapat
meningkatkan potensi dengan meningkatkan distribusi ke SSP, tetapi tidak
mungkin bahwa kelihatannya ini akan memberikan potensi yang besar. Mungkin ada
dugaan bahwa ikatan H antara gugus amino terprotonasi (seperti dalam vivo) dan
elektron tidak dibagi pada substituen kloro mungkin menstabilkan bentuk turunan
β-arilamine dan memberi lebih banyak kompetisi yang efisien untuk transporter.
Obat ini merupakan antidepresan. Obat ini digunakan dalam gangguan
obsesif-kompulsif, gangguan kecemasan yang mungkin memiliki unsur depresi.
AmitriptilinHidroklorida,
USP
Amitripilin, 3-(10,11)-dihidro5H-dibenzo
(a,d) siklohepten -5-ylidin) –N, N-dimetil-1-propanamin hidroklorida, 5
(3-dimetil-aminopropiliden)-10, 11-dihidro-5H-dibenzo (a,d) siklohepten
hidroklorida (Elavil), adalah satu zat aktif yang paling besar efek
antikolinergik dan sedatifnya pada TCAS. Karena zat aktif ini
kekurangan cincin elektron – memperkaya atom nitrogen imipiramin, inaktivasi
metabolit terutama tidak berproses pada analog di posisi 2 tapi di posisi 10 benzil
(contoh: toluene seperti metabolisme prodominates). Oleh karena ikatan rangkap
pada 5-eksosiklik, isomer-isomer E dan Z hidroksi diproduksi oleh metabolisme
oksidasi. Konjugasi menghasilkan metabolit yang dapat diekskresikan. Seperti
khas senyawa dimetil, N-demetilasi terjadi dan nortriptilin dihasilkan, yang
mempunyai efek antikolinergik dan efek sedatif yang sedikit dan efek stimulant
yang lebih baik dari amitriptilin. Nortriptilin adalah SNERI; gabungan aksi
obat dan metabolit yang tidak selektif.
NortriptilinHidroklorida, USP
Sifat biologi dan kimia dari nortriptilin, 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)N-metil-1-propanamin
hidroklorida, 5-(3-metil-aminopropiliden)-10,11-hidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptena
hidroklorida (Aventyl, Pamelor), diberikan di atas pada pembahasan tentang
amitriptilin. Inaktivasi metabolik dan eliminasi seperti pada amitriptilin.
Nortriptilin adalah inhibitor transporter NE (NET) yang selektif.
Protriptilin
Hidroklorida, USP
Protriptilin hidroklorida,
N-metil-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-propilamin hidroklorida,
5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]siklohepten hidroklorida
(Vivactil), seperti senyawa lainnya yang telah dibahas, merupakan antidepresan
yang efektif. Dasar penamaan kimiawinya dapat dirujuk dari penamaan dan
struktur imipiramin. Protriptilin merupakan isomer struktur dari nortriptilin.
Inaktivasi senyawa ini dapat diperkirakan melibatkan lokalisasi relatif dari
ikatan rangkapnya. Dikarenakan senyawa ini adalah senyawa monometil maka
potensi sedatifnya rendah.
Trimipramin
Maleat
Untuk detail dari tata nama
kimia, lihat pada deskripsi imipramin. Penggantian hidrogen dengan
satu substituen α-metil menghasilkan karbon kiral, dan
trimipramin (Surmontil) digunakan sebagai campuran rasemik. Sifat-sifat
biologis dilaporkan menyerupai imipramin.
Doxepin
hidroklorida, N,N-dimetil-3-(dibenz[b,e]oxepin-11(6H)-ylidin)propilamin
(Sinequan, Adapin), merupakan oxa congener dari amitriptyline bila dilihat dari
strukturnya.
Gugus
oksigen yang terdapat mempengaruhi afinitas ikatan metabolisme oksidatif baik
pada postsinaps maupun pada presinaps. Isomer (Z) lebih aktif, walaupun begitu
obat ini dipasarkan dalam bentuk isomer campuran. Obat ini seluruhnya adalah
pengeblok ambilan kembali (reuptake blocker) NE dan 5-HT dengan khasiat antikolinergik
dan sedative yang signifikan. Hal tersebut dapat mengantisipasi nor- atau des-
metabolit yang akan berkontribusi pada keseluruhan bentuk aktivitasnya.
Maprotiline
hydrochloride, USP
Maprotiline
hydrochloride, N-metil-9,10-etanoanthracen-9(10H)-propanamin hidroklorida
(Ludiomil), terkadang dideskripsikan sebagai antidepresan tertrasiklik
dibandingkan trisiklik. Deskripsi tersebut akurat secara kimia, terkecuali
gugusnya, meskipun demikian secara keseluruhan sesuai dengan TCA pharmacophore.
Merupakan dibenzobisiklooctadiena dan dapat dilihat sebagai TCA dengan jembatan
etilen pada cincin pusatnya. Senyawa ini bukanlah antikolinergik kuat dan
memiliki khasiat sebagai stimulant. Maprotiline hydrochloride memiliki efek
pada system kardiovaskuler. Merupakan SNER.
Amoxapine
Pertimbangan
struktur amoxapine, 2-kloro-11-(1-piperazinil)dibenz-[b,f] [1,4]oxazapin
(Asendin) menguatkan fakta bahwa banyak antidepresan yang sangat mirip yang
terkait antipsikotik. Tentu saja, beberapa, termasuk amoxapine memiliki efek
yang signifikan pada reseptor D2. Penggantian N-metil- berhubungan dengan
amoxapine adalah antipsikotik loxapine (loxitane). Metabolit 8-hidroksi dari
amoxapine dilaporkan aktif sebagai antidepresan dan sebagai pengeblok reseptor
D2
Penghambat
ambilan kembali serotonin selektif
Dilihat dari rumus bangun, obat golongan
ini berbeda dari golongan trisiklik. Golongan trisiklik turut mengambil bagian
pada cincin pusat. Dampaknya dapat dilihat dengan adanya grup seperti
β-arilamin, seperti pada golongan trisiklik, dan komponen dapat berkompetisi
memperebutkan lokasi pengikatan substrat dari Serotonin Transporter Protein
(protein pengangkut serotonin). Seperti pada golongan trisiklik, kelompok aril
tambahan dapat meningkatkan afinitas dan memberikan kompetisi yang
menguntungkan dengan substrat, yaitu serotonin
Kenyataannya,
beberapa dimetilamino trisiklik termasuk golongan ini. Karena mereka
secara ekstensif di-N-demetilasi in vivo dan norcompunds, yang biasanya SNERI
(selective norepinephrine reuptake inhibitors) Bagaimanapun juga, efeknya
secara umum tidak selektif. Memecah rantai trisiklik itu akan memutus sebuah
grup farmakoporik antikolinergik, dan membentuk senyawa dengan efek
antikolinergik yang sangat minim. Secara umum, hal ini mengurangi efek pada
system saraf pusat, dan meningkatkan keamanan kardiovaskular. Selain itu, efek
samping berhubungan dengan predominasi serotonin.
Fluoksetin
Fluoksetin (Prozac) terprotonasi secara in
vivo. Gugus amino yang terprotonasi dapat membentuk ikatan hidrogen dengan
elektron dari oksigen pada eter, yang dapat menghasilkan gugusan seperti
β-arilamino. Isomer S-nya jauh lebih selektif untuk SERT daripada NET.
Metabolit utama adalah komponen N-demetil, yang memiliki potensi sama seperti
senyawa mula-mula dan lebih selektif (SERT versus NET). Terapi untuk dua minggu
atau lebih diperlukan untuk efek antidepresan. Desensitisasi autoreseptor
somatodendritik 5HT-1A dengan paparan kronik sampai level tinggi 5-HT adalah
penjelasan yang dapat diterima untuk efek tertunda senyawa ini dan inhibitor
reuptake serotonin lainnya. Untuk mengilustrasikan perbedaan antara
selektivitas SERT dan NET, jika substituen para dipindah ke orto (secara
tipikal, kurang hidrofobik), diperoleh bentuk NET. Bentuk ini dan SERT lainnya
memiliki aktivitas anxiolitik. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah agonis
reseptor 5HT-1A, melemahkan sinaps 5-HT. Mungkin saja, level sinaps dari 5-HT
mungkin tinggi pada tahap gugup (anxious).
Paroksetin
Di dalam struktur paroksetin (paksil),
kelompok amino, protonasi in vivo dapat terjadi antara ikatan H
dengan elektron –CH2-O- yang tidak terbagi. Menghasilkan
sebuah struktur seperti β-arilamin dengan kelompok aril tambahan. Senyawa
ini merupakan pengangkut serotonin yang sangat selektif. Seperti yang
diperkirakan, ini merupakan antidepresan dan antiansietas yang efektif
Sertralin
Pemeriksaan terhadap sertralin menunjukkan
farmakofornya (farmakofor, yaitu gugus-gugus dari senyawa
obat yang berinteraksi dengan target obat) adalah untuk menghambat pengangkutan dari serotonin. Subtituen
Cl juga memprediksikan tropisme untuk sistem 5-HT (5-Hidroksi Triptamin).
Stereokimia yang digambarkan penting untuk aktivitasnya.
Fluvoxamine
Isomer E dari fluvoxamine
(Luvox) dapat melipat setelah protonasi kepada grup mirip β-arilamin. Di
sini "ekstra" kelompok hidrofobik adalah alifatik.
Citalopram
Citalopram (Celexa) adalah campuran rasemat
dan sangat selektif terhadap SERT. Senyawa N-monodemethylated sedikit kurang
kuat tetapi memiliki selektifitas yang sama. Substituen aril penting untuk
aktivitas. Fungsi eter adalah penting dan mungkin berinteraksi dengan kelompok
amino terprotonasi untuk memberikan bentuk yang cocok untuk ikatan SERT.
Selektif
norepinefrin reuptake inhibitor
Pembahasan fluoxetine membuka subjekSNERIs. Artinya, perpindahan substituen paradari fluoxine ke posisi orto menghasilkan sebuahSNERI.
Nisoxetine
Nisoxetine adalah SNERI dan antidepresan.Sebagian
besar aktivitas berada di isomer β.
Reboxetine
Reboxetine. Sebagian besar kegiatan
reboxetine berada di S, S isomer (senyawa dipasarkan adalah RR dan SS). Hal ini
diklaim lebih unggul fluoxetine dalam depresi berat. Hal ini dipasarkan di
Eropa. Setidaknya tiga senyawa trisiklik, desipramine, nortriptyline, dan
Maprotiline tetracyclic adalah SNERIs. Mereka, tentu saja, memiliki efek
samping karakteristik khas TCA tetapi lebih rendah efek antikolinergik dan
H1-antihistamin (obat penenang) dibanding senyawa dimetil. SNERI secara klinis
efektif sebagai antidepresan.
Ini diharapkan
bahwa dalam kasus SNERIs,reseptor presynaptic α2 akan peka, setelahtransmisi NE akan melalui satu atau
lebih reseptorpostsynaptic; α1, β1, dan reseptor β2 yangmemungkinan.
Inhibitor
nonselektif 5HT (nontrisiklik) dan Ambilan RE (Newer (Nontricyclic)
Nonselective 5-HT and RE Reuptake Inhibitors)
Saat ini salah satu komponen golongan ini
digunakan di USA.
Venlafaxine.
Struktur dan aktivitas
venlafaxine (Effexor) sesuai dengan SAR pada grupnya. Seperti yang diharapkan,
obat ini merupakan antidepresan yang efektif.
Inhibitor
selektif ambilan serotonigenik dan Antagonis 5-HT2A (Selective
Serotoninergic Reuptake Inhibitors and 5-HT2AAntagonists)
Antagonis SSRI dan 5HT2A ditunjukkan
oleh trazodone (Desyrel) dan nefazodone (serzone).
Struktur kedua komponen ini diperoleh dari
antipsikotik fluorobutyrophenone yang memiliki struktur mirip β-arylamine yang
memungkinkan terjadinya ikatan dengan SERT dan menghambat ambilan 5HT.
Penambahan substituen hidrofobik dapat terlihat dengan penambahan Nitrogen pada
struktur mirip β-arylamine. Apalagi mereka merupakan antagonis 5HT2A.Kemampuannya
dalam menghambat efektivitas antipsikosis dibahas dalam materi antipsikotik.
Antagonis 5HT2A memperlihatkan aktivitas antidepresan dan
anxiolitik. Mekanisme kerjanya, paling tidak dengan meningkatkan aktivitas 5HT1A.
Selain itu, efek lain ditunjukkan melalui aktivitas agonis 5HT2C (mungkin
secara umum untuk 5HT antidepresan). Beberapa efek samping SSRI bergantung pada
reseptor 5HT2A, sehingga 5HT2A bloker dapat
mereduksi mereka. Kedua komponen ini memberikan aksi yang sama dengan N-dealkil
yang merupakan inhibitor reuptake serotonin.
1β-Arylamino
Hallucinogens
Bahan 1β-arylamino hallucinogens adalah
perubahan dari persepsi rangsangan. Sebenarnya terdistorsi, dan pengguna
dapat mengalami depersonalisasi. Secara harfiah, efeknya adalah suatu psikosis.
Selain itu, obat ini dapat menimbulkan kecemasan, ketakutan, panik, halusinasi
jujur, dan gejala-gejala tambahan yang dapat ditemukan dalam suatu psikosis.
Dengan demikian, mereka digolongkan sebagai halusinogen dan psikotomimetics.
Kelompok ini bisa di subkelompokkan menjadi kelompok yang memiliki suatu bagian indolethylamine, kelompok yang memiliki sebuah bagian phenylethylamine, dan kelompok dengan keduanya. Pada kelompok pertama, ada kemiripan struktural dengan 5-HT neuotransmitter pusat, dan kedua, ada kemiripan struktural dengan DA dan NE. Kemiripan ini sugestif, dan mungkin ada beberapa selektivitas efek pada sistem transmiter masing-masing. Dengan struktur kompleksitas yang ditemukan pada banyak agen, bagaimanapun, suatu struktur tertentu mungkin dapat mempengaruhi bukan hanya struktur terdekat dengan sistem neurotransmitter tetapi sistem lain juga. Dengan demikian, sistem phenethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya sistem NE dan DA tetapi juga sistem 5-HT, dan sistem indolethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya 5-HT tetapi juga sistem NE dan DA.
INDOLETHYLAMINES
Dimethyltryptamine. Dimethyltryptamine adalah halusinogen sangat lemah, aktif hanya dengan pemberian inhalasi atau suntikan, dengan durasi aksi yang singkat. Obat ini memiliki efek samping simpatomimetik (NE).
Psilocybin dan
Psilocin.
Psilocybin adalah ester asam fosfat dari
psilocin dan dirubah menjadi psilocin yang merupakan spesies in vivo yang
aktif. Ini terdapat pada jamur, Psilocybe Mexicana. Kedua – duanya aktif dalam
pemakaian oral., dengan durasi yang pendek.
Substitusi sintetik α – methyl akan memperpanjang waktu durasi dan meningkatkan potensi
pada pemakaian oral. Psilocin
dimetabolisme oleh MAOs.
2-FENILETILAMIN
Mescaline
Mescaline
(3,4,5-trimetoksifenetilamin). Mescaline adalah halusinogen yang mempunyai
banyak efek kompleks pada SSP. Tempat aksinya pada peyote cactus. Dosis oral
yang dibutuhkan untuk efek halusinogennya sangat besar, sekitar 500 mg dalam
bentuk garam sulfat.Rendahnya potensi
dengan cara pemberian oral kemungkina disebabkan karena metabolisme oleh
MAO. α-metilasi meningkatkan aktivitas pada SSP. Senyawa sintetis yang
tersubstitusi α lebih potensial. Obat-obat seperti
DOM, MDA, dan DMDA (ekstasi) sangat poten, yang meningkatkan kecenderungan
penyalahgunaan obat.
Adanya gugus
metoksil atau dioksimetilen sebagai substituen pada 2-fenetilamin
menyebabkannya memiliki kemiripan sifat dengan senyawa psikotomimetik pada
umumnya dan secara kuat menyebabkan pelepasan DA.
AGEN YANG MEMILIKI BAGIAN INDOLETHYLAMIN
DAN PHENYILETHYLAMIN SEKALIGUS :
(+)-Lysergic Acid
Diethylamide
Kedua gugus indolethylamine dan gugus
phenylethilamine dapat terlihat pada struktur yang tidak biasa dari halusinogen
potensial Lysergic Acid Diethylamide (LSD). Stereokimia senyawa ini sangatlah
penting. Bentuk chiral harus tetap ada untuk mempertahankan aktivitasnya,
demikian pula dengan letak ikatan rangkap yang juga dibutuhkan.
Secara eksperimental, LSD secara nyata
mempengaruhi saraf serotoninergik dan dopaminergik sekaligus. Akan tetapi,
dasar/mekanisme aksi LSD terhadap susunan saraf pusat (SSP) tidak diketahui
secara pasti. Akhir-akhir ini, aksi LSD diperkirakan lebih kepada reaksi
tipikal dari psikotik schizophrenia daripada model aksi amfetamin. Untuk
informasi lebih lanjut akan dibahas pada diskusi mengenai Atipikal Antipsikotik
pada Bab 14.
|
Agen Disosiasi
Pensiklidin.
‘Phencyclidine’ (PCP) telah
dikenalkan sebagai penenang/anestesi disosiasi pada hewan. Ketamin yang
memiliki kemiripan struktur kimia dengan PCP tetap dipakai dan bisa
juga digunakan untuk manusia. Pada manusia, PCP menghasilkan rasa intoksikasi,
efek halusinasi tidak seperti yang diproduksi oleh halusinogen antikolinergik
dan seringkali terjadi amnesia.
Obat ini berefek pada banyak sistem,
termasuk sebagian dari NE, DA dan 5-HT. Hal ini telah dijelaskan bahwa PCP (dan
obat psikotomimetik lain) menghasilkan sebuah pola aktivasi unik dari pusat
area saraf dopaminergik. Hal ini akan menghalangi reseptor N-metil-D-aspartat
glutaminergik. Aksi ini adalah dasar untuk kebanyakan efek dari SSP. PCP
sendiri menjadi agen aktifnya. Penyakit kejiwaan yang dihasilkan obat ini juga
disebutkan sebagai model yang lebih baik dari penyakit kejiwaan dari amfetamin
pada keadaan skizofrenia
Pensiklidin Hidroklorida
Euphorian-Stimulan
Kokain sebagai penstimulan euphoria
psikotomimetik, dan obat-obatan yang disalahgunakan dapat didiskusikan dengan
amfetamin dan metamfetamin, yang keduanya berbagi dalam banyak bagian biologis.
Pada dosis rendah, menghasilkan perasaan tenang, menurunkan kelelahan, dan
meningkatkan kewaspadaan. Kokain cenderung menghasilkan perilaku yang mendorong
untuk mencari obat, dan psikosis beracun penuh coklat mungkin muncul. Banyak dari
efek ini tampaknya terkait dengan pengaruh peningkatan ketersediaan DA untuk
interaksi dengan reseptor postsinaptik (D2 dan D3 reseptor yang bersangkutan).
Kokain adalah pemblokir reuptake DA yang kuat, bertindak dengan penghambatan
kompetitif dari DAT. Sebuah bagian phenethylamine dengan tambahan gugus sterik
meruah mungkin cukup untuk tindakan ini. Interaksi antara atom hidrogen pada
nitrogen terprotonasi pada kokain dan oksigen dari kelompok benzoil ester, atau
sebagai alternatif, interaksi antara pasangan elektron bebas nitrogen dan
karbonil dari kelompok benzoil ester, dapat perkiraan merupakan bagian ini.
Penelitian yang
cukup pada obat yang mempengaruhi DAT telah diterbitkan dalam
beberapa tahun
terakhir. Sebuah tinjauan agenpharmacotherapeutic untuk penyalahgunaankokain juga tersedia.
Depresan-Intoksikan
∆1-tetrahidrokanabinol atau ∆9-THC.
Ada 2 cara penomoran THC: penomoran didsarkan pada cincin terpenoid
<atas> yang kemudian di namai ∆1-THC dan cara yang berdasarkan
sistem dibenzopiran(dr bawah) yang kemudian dinamai ∆9-THC. Pada
pembahasan kali ini tata nama yang digunakan berdasarkan cincin terpenoid.
THC merupakan depresan dgn sensasi yang
nyata yang muncul akibat adanya penekanan kuat pada sistem pusat. Menurut
beberapa pendapat, pada dosis rendah saja, THC dapat memberikan efek tetapi
menurut pendapat lain, ada yang kurang menyetujui pernyataan tersebut, kemudian
mereka mengecek lebih detail menggunakan data farmakologi THC. Efek samping THC
pada dosis yang lebih tinggi adalah timbulnya psikomimetik seperti dyshoria,
berhalusinasi dan paranoida. Aktivitas THC ditentukan berdasarkan struktur
kimianya dimana struktur tersebut mencirikan THC dalam senyawa turunan kanabis.
Terutama, -OH fenolit yang sangat menentukan aktivitas THC. Struktur dan
aktivitas kanabinoid merupakan dasar aksi THC di reseptornya. Dua reseptor THC
berada di sistem saraf pusat, yaitu CB1. CB2 pada
jaringan sistem imun.
Ligan alam pertama yang ditemukan
direseptor adalah turunan amida asam arakidonat, anandamida. Kanabinoid alam
lainnya adalah asam arakhidonat 2-ester gliserol dan eter gliserol
2-arakhidonil. Sistem kanabinoid endogen berfungsi sebagai sistem pengirim
pesanretrograde pada kedua sinaps stimulator dan sinaps depresan. Pemancar
sinaptik dapatmenyebabkan sintesis postsynaptic dari
endokanabinoid yang kemudian ditransportasikan ke reseptor CB1 yang
terletak di presynapticallydimana mereka menyempurnakan kedua
neuron rangsang dan penghambat. Karena reseptor CB1 terdapat di
semua bagian otak dan mempengaruhi sistem rangsang dan penghambat, sehingga
prospek pengembangan obat selektif kanabinoid yang bekerja pada reseptor
dianggap tidak baik. Perancangan obat yang mempengaruhitransporter dianggap
sebagai rute penelitian yang paling menjanjikan.
Endokanabinoid, sebagaimana diatur oleh
leptin, juga terlibat dalam mempertahankan asupan makanan dan dalam perilaku
lainnya.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar